Manuel Caetano de Sousa também foi responsável pela construção da capela instituída no palácio. Esta capela foi considerada uma das melhores da época, inteiramente em talha dourada e com pinturas. Era semelhante à capela do Palácio de Queluz, onde este arquiteto também trabalhou. Também foram da sua autoria a Igreja de N. Sra. da Encarnação, a Capela do Paço da Bemposta, a biblioteca do Palácio Nacional de Mafra, a Torre da Patriarcal e o Jardim Botânico.

Quanto à origem da sua riqueza, Domingos Mendes Dias, terá vindo para lisboa com treze ou catorze anos com o objetivo de trabalhar na mercearia de seu primo, Frutuoso Dias, situada na Rua dos Fornos, nos Anjos, e aqui começaria a sua aprendizagem como comerciante. Pouco tempo depois, muda-se para a mercearia de Tomás Leite, localizada na Calçada do Combro, onde ao mesmo tempo enceta o seu negócio por conta própria, levando-o a reunir capital suficiente para adquirir esta mercearia ao seu patrão. 

Segundo as fontes da época, negociava em trigo e farinhas, manteigas, especiarias, peles e tecidos. Comerciava, também, vários produtos oriundos do Brasil e da Índia, alugava ainda o seu navio, “Nossa Senhora Mãe dos Homens e S. José”, a outros comerciantes para que pudessem transportar as suas mercadorias.
A dedicação ao negócio das manteigas estará na origem da forma como era conhecido, “O Manteigueiro”.

A seguir ao terramoto já era classificado como negociante da praça de Lisboa. A sua notabilidade em Lisboa e a nível internacional proporcionaram-lhe condições de ascensão social.

Assim como desejava, a sua proposta para obtenção de morgado de sucessão regular foi validada e nomeou por seu primeiro instituidor a João Sousa Coutinho. Para efeitos de concessão do morgado, foram assinalados os bens que constituíam o seu património. Entre os inúmeros imóveis, o palácio nobre, instituído na Horta Seca, recebeu destaque e outras duas moradias nobres que junto a este detinha também são mencionadas. Além destas, eram descritas casas nobres na Rua do Carvalho, Rosa das Partilhas (Lumiar) e em Monte Coche, na Penha de França. Também foram descritos detalhadamente os foros e padrões que detinha. Possuía ações da Companhia de Pernambuco e Paraíba.

A par deste inventário, foram inquiridos vários testemunhos que atestaram a sua ascendência, de cristão velho e que os seus familiares sempre tiveram trabalho honesto. No que concerne aos seus vizinhos e conhecidos em Lisboa, todos asseguraram que trabalhava honradamente. Em 1764 recebe a Mercê da Ordem de Cristo, passada por D. José I. No dia 12 de agosto de 1773 foi-lhe concedido o Brasão de Armas.

Ainda quanto à descrição do palácio, que serviu de residência a Domingos Mendes Dias, em 1792 aludia-se que tinha uma loja e sobreloja avaliadas em 100 mil réis, enquanto em 1793, as mesmas casas são referidas como lojas, coxeira e casas nobres vagas, sobre loja e cavalariça.

O Manteigueiro acabou por falecer em consequência de uma punhalada, feita por assaltantes do palácio, a 5 de maio de 1801. Dizendo os cronistas da época que na altura foi acompanhado pelo médico Manuel Constâncio (1726-1817). 

O seu testamento foi a favor de António João de Sousa Pereira Coutinho, deixando também 800 mil réis à sua irmã Domingas, e a cada uma das sobrinhas, outros oitocentos mil réis e a cada um dos filhos destas, 300 mil réis. Deixa, igualmente, somas avultadas a José Mendes, sua mulher e aos filhos do casal, bem como a Filipa Mendes.
Para os seus criados, escravas e mais pessoal também deixa valores consideráveis. Do mesmo modo, deixa dois contos de réis para dotes de 100 mil réis para órfãs e nobres recolhidas.

Quanto aos bens móveis, são referidos mobiliário, prata, têxteis, louça, roupa, cobre e arame. No inventário constavam, entre outros, dois hábitos de Cristo, um anel com um brilhante de grandes dimensões, botões, cordões e fivelas em ouro, um relógio com duas caixas também em ouro, diversas salvas, faqueiros, serpentinas e castiçais em prata, dois bancos de encosto grandes, de madeira do Brasil, nove portas de cortinas de damasco de carmesim, vários lustres grandes de doze velas, várias dezenas de cadeiras de braços de madeira de nogueira e talha dourada, forradas em damasco, tremós de dois vidros, um cravo de pau-santo e teclas em madrepérola,  cabriolés de madeira de nogueira,  uma cama em pau-santo, uma cruz em madeira de palmo e prata, cómodas e papeleiras em pau-santo, louça da India, toalhas e roupas de cama em damasco, vários utensílios domésticos em cobre.
Os bens que possuía em seu armazém, maioritariamente tecidos nobres, deveriam ser vendidos em leilão.

Aquando da sua morte o palácio era descrito como tendo casas em frente na Rua da Horta Seca, casa de entrada, coxeira, cavalariça, três casas de criados, um palheiro e um armazém. Na Rua da Emenda, havia outro armazém. Por baixo das casas existiria um subterrâneo, com duas casas, que dava para o jardim. Este tinha um lago de pedraria moldurada e um repuxo com quatro golfinhos e três acentos de pedra. Além do lago, existia um poço com boca em pedraria, com a respetiva bomba. Por cima das casas subterrâneas existia uma cozinha com forno, com abóbada e paredes forradas a azulejos, a bancada era em madeira do Brasil, tinha duas pias em pedra.

Na casa da entrada sobe uma escada de pedra que dá acesso a uma sobreloja, com seis assoalhadas, com cobertura e com parapeito em pedra, e do outro lado tinha uma grande claraboia ornamentada. Por cima da sobreloja estava a zona nobre da casa, com treze assoalhadas, e onde foi instalado o oratório. Nas seis assoalhadas principais o teto é pintado, e as paredes são guarnecidas com a riqueza já descrita. Na zona sul deste piso existe uma varanda de pedra. Por cima deste piso nobre existia uma água-furtada de doze assoalhadas acessível através de uma escada de madeira.

Cumprindo-se o seu testamento, António João de Sousa Pereira Coutinho instalou-se no palácio. Este fidalgo pouco usufruiu do edifício, pois logo em agosto de 1804 este já estava temporariamente ocupado pelo conde da Caparica, D. Francisco de Meneses da Silveira e Castro, feito marquês de Valada pelo príncipe regente D. João.

Em 1810, D. Miguel Ferreira Forjaz (Conde da Feira), na qualidade de Ministro da Guerra e dos Negócios Estrangeiros, determinou que fosse cedido ao coronel Peacok para hospital militar britânico.
O Marquês de Lille, ministro plenipotenciário de França, em representação de Napoleão III, foi outro dos moradores do palácio, realizou grandes obras no edifício, com rica decoração no seu interior. Durante este período o palácio foi objeto de grades festas frequentadas pela aristocracia.

A partir de 1826 e até 1836, vemo-lo ocupado pelo rico comerciante de origem inglesa João Fletcher, grande negociante de vinhos, com armazéns no Ginjal, casas na Ameixoeira e na Moita. Segundo os cronistas da época, teria vindo para Portugal, com o seu sobrinho Alfred Howel, com a intenção de descobrir o galeão espanhol S. Pedro de Alcântara, afundado ao largo de Peniche, com um carregamento no valor de 70 milhões de cruzados. 
Fletcher era neto de um oficial de engenharia inglês – Tenente-Coronel J. Fletcher, comandante do corpo de Engenheiros de Wellesley, que lutou nas Linhas de Torres Vedras e na Linha de Defesa da Margem Sul do Tejo, integrante das Linhas de Defesa de Lisboa em 1810. Recebia principescamente os amigos. Neste período, o palácio transformou-se num grande centro de reuniões, principalmente da comunidade inglesa, tendo hospedado um general que viera na divisão de Clington. Entre os seus íntimos contavam-se Bulhão Pato, o Conde de Farrobo e o negociante João Paulo Cordeiro, chefe duma quadrilha de caceteiros.

Este dono do palácio terá marcado Lisboa com os seus requintes e excentricidades, frequentando salões, as óperas de S. Carlos, corridas de cavalos e tabernas.
Foi diretor da Assembleia Estrangeira, onde na noite de 24 de julho de 1833, data da entrada do Duque da Terceira em Lisboa, se deu um faustoso baile.

A partir de 15 de agosto de 1837, e durante catorze anos, o palácio foi sede da Assembleia Lisbonense, ou também chamada de Assembleia da Horta Seca. A sua formação surgiu durante um sarau da "Assembleia Recreativa" (funcionava no palácio Rio Maior), em abril de 1836, por iniciativa de Francisco José de Almeida, a quem se associaram José da Silva Carvalho, Rodrigo da Fonseca, entre outros. Na assembleia geral de 17 desse mês, no salão de S. Carlos, elegeram o conde de Farrobo como presidente, ficando Francisco José de Almeida como vice-presidente. Após nova assembleia geral, em casa deste titular, resolveu-se alugar o palácio, considerado ótimo para o efeito e estabeleceu-se a quota de 9$600 réis (2 moedas). O contrato de arrendamento tem data de 12 de maio de 1837, o senhorio continuava a ser o morgado de Vilar de Perdizes e João Fletcher, que ainda era inquilino, foi quem mostrou as casas.
Em 21 de Novembro, festejando a inauguração da assembleia, foi dado o primeiro dos muitos bailes, tertúlias, festas e receções. Marcavam presença assídua nessas festas os Fronteiras, Palmelas, Farrobos, Villa Reis, Ficalhos, Terceiras, Braacamps, e muitas vezes a própria Rainha D. Maria II, D. Fernando, a Imperatriz - duquesa viúva de D. Pedro, além de visitantes ilustres como o general Pourcet de Fondeyre e Sir Charles Napier, Conde do Cabo de S. Vicente. O Palácio do Manteigueiro recebia a mais nobre e alta sociedade da época.
No sentido de se dar aos salões do palácio um ar mais moderno, algumas das decorações foram substituídas, incluíram-se os espelhos, os damascos nas paredes, os caixilhos dourados em cima das portas, as portas e os estuques dos tetos.

Os condes da Torre também viveram no palácio e em 1860 foi comprado pelo 1º visconde de Condeixa, João Maria Colaço de Magalhães Velasques Sarmento e sua mulher, D. Rita dos Santos Magalhães, que também foram descritos como tendo uma grande fortuna. As atuais pedras de armas que coroam a janela de tribuna da entrada do palácio, são desta família. O segundo filho do casal, Jerónimo Colaço de Magalhães da Gama Moniz Velasques Sarmento Alarcão Bulhões de Sande Mexia Salema, conhecido por Jerónimo Condeixa, terá sido o morador mais conhecido do grande público da época. Frequentava o Chiado e era amigo de Eça de Queiroz e de Ramalho Ortigão. Vestia de forma rica e elegante, tinha uma carruagem postal que circulava diariamente pela capital com grande alarido, sendo muito comentada a sua forma excêntrica de estar. Fazia viagens frequentes a Paris, onde acabou de falecer em janeiro de 1884.

Com a implantação da República, o palácio serviu de residência particular do primeiro Presidente da República, Manuel de Arriaga.  Na noite de 18 de novembro de 1911 recebeu uma festa de homenagem à cidade de Lisboa, através dos seus representantes, os vereadores da câmara da cidade, presidida na altura por Anselmo Braamcamp Freire. Em junho de 1912 Manuel de Arriaga transferia-se para o Palácio de Belém.

No ano de 1913, o palácio que ainda pertencia à família Condeixa, foi alugado e serviu de cede à Vacuum Oil Company, que deu lugar à Mobil Oil Portuguesa e mais tarde à BP, e que acabou por comprar o edifício a 5 de novembro de 1920, conforme escritura lavrada no Notário Tavares de Carvalho.  É esta empresa que realiza as grandes obras no edifício, pois acrescentou-lhe um andar. Deste modo, o projeto inicial foi claramente alterado, mas as escadarias nobres foram preservadas e houve a preocupação de proteger a sua estrutura arquitetónica. Nestas obras é igualmente desarmado o oratório da casa.
Esta intervenção foi submetida a aprovação por parte da Câmara de Lisboa, tendo sido autorizada em 1925. A autarquia nomeou como responsável pela sua execução, o Eng. Teófilo de Sousa Leal de Faria, que garantiria a concretização das mesmas dentro dos padrões definidos. Os trabalhos dirigidos pelo Engenheiro-Chefe da Vacum, o Visconde de Assentiz.

Em 1970 esta empresa submete, novamente, um projeto de reestruturação do edifício à Câmara Municipal de Lisboa. Estas obras foram objeto de indeferimento, em 1971, e consistiam na transformação da cobertura numa mansarda, ampliação lateral do edifício e aproveitamento do logradouro para parque de estacionamento. 
De qualquer forma, em 1969, a Mobil Oil Portuguesa já tinha manifestado intenções de vender o palácio, pois a 24 de abril desse mesmo ano comunica ao Instituto Comercial de Lisboa que o pretende vender por 20.000 contos, pois pretende mudar os seus escritórios para um edifício construído de raiz.

Entre os anos de 1969 e 1970 são iniciadas as diligências para o edifício ser adquirido pelo Estado. Em 1975 o palácio é comprado pela empresa Sogestil e a 23 de dezembro do mesmo ano é arrendado ao Estado, para acolher os serviços do Ministério da Indústria e Tecnologia. 

Com o IV Governo Provisório, o gabinete do Ministro da Indústria e Tecnologia, João Cravinho, é instalado no Palácio do Manteigueiro. Durante este período, o edifício também albergava os escritórios da Sogestil, ainda sua proprietária, assim como a Império e a Arcádia Editora.

Em 1977 o Instituto de Apoio às Pequenas e Médias Empresas e ao Investimento (IAPMEI), instala os seus serviços no palácio e em 1990 adquire o mesmo.  Na altura, os gabinetes governamentais do Ministério da Indústria e Energia funcionavam nesta casa. Seguiram-se os gabinetes dos ministros do Comércio e Turismo, da Indústria e Energia, do Comércio e Turismo, da Economia, das Atividades Económicas e do Trabalho, do Turismo, da Economia e da Inovação, da Economia, da Inovação e do Desenvolvimento, da Economia, Economia e do Emprego (XIX Governo), da Economia (XX Governo), Adjunto e da Economia (XXI Governo), Estado, da Economia e da Transição Digital (XXII Governo), Economia e do Mar (XXIII Governo) e terminamos como começamos, hoje o Palácio do Manteigueiro acolhe o gabinete do Ministro da Economia.

Ao dia de hoje, o palácio encontrasse preservado e ainda se podem encontrar traços arquitetónicos do edifício primitivo, como por exemplo nas escadarias nobres em pedra, de estilo tardo-barroco, com o seu núcleo central iluminado por uma larga claraboia, uma galeria desenhada com um friso de camarotes. Assim como o último patamar com uma porta ao central e dois laterais com molduras ricamente decoradas.
Do mesmo modo, se conservam as molduras das janelas, com balustrada interrompida com plintos que percorre as paredes.